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阿尔茨海默病俗称“老年痴呆”，据统计目前全球约有5000万患者。多项临床研究发现牙周炎与阿尔茨海默病密切相关。本研究发现口腔稳态失衡可引起认知功能障碍，而恢复口腔巨噬细胞的功能，可重建口腔稳态，减少大脑星形胶质细胞异常激活，改善受损的认知功能。

图1 图文摘要

阿尔茨海默病俗称“老年痴呆”，是以认知功能障碍为主要特征的中枢神经系统退行性病变，目前全球约有5000万患者。随着老年化进程加剧，阿尔茨海默病的患病率在不断上升，是全球范围内亟待解决的医学和社会问题。多项临床研究表明，牙周炎是导致老年人患阿尔茨海默病的危险因素之一，但是，控制牙周炎、恢复口腔健康可否减轻认知功能障碍及其具体机制尚不清楚。

本研究首次从单细胞维度解析牙周炎、口腔稳态破坏引发认知障碍的机制。通过构建老年小鼠牙周炎模型，利用单细胞核转录组（snRNA-seq）、组织转录组测序等多组学技术，本研究发现：牙周稳态破坏，可导致小鼠海马区星形胶质细胞增加并发生异常激活（图2）；

图2 利用多组学技术揭示牙周稳态破坏引发认知障碍机制

通过对海马区异常活化的星形胶质细胞高表达基因做富集分析，发现高表达基因的功能与认知障碍、胶质细胞分化相关；异常活化的星形胶质细胞通过释放IL-1β（导致神经炎症和认知障碍的促炎因子）等作用于海马区神经元，可能通过影响神经元功能进而加剧认知障碍（图3）。

图3 牙周稳态破坏导致星形胶质细胞功能异常加剧认知障碍

鉴于直接靶向海马星形胶质细胞异常信号的治疗存在过程复杂、具有潜在风险等缺点，我们推测恢复牙周稳态逆转星形胶质细胞异常，从而改善认知障碍的治疗策略更具可行性。为了阐明老年个体牙周炎的发病机制，本研究利用转录组测序及实验验证，发现老年小鼠的口腔巨噬细胞NLRP3炎症小体激活后，导致防御功能下降，引起巨噬细胞功能障碍，最终导致年龄相关的牙槽骨丢失、牙周炎症及牙周组织稳态破坏。本研究进一步开发出搭载siNLRP3（小干扰RNA，可阻断NLRP3基因表达）的纳米颗粒，采用牙周局部注射的治疗方式，可恢复巨噬细胞的吞噬功能，减少牙周炎症和重建牙周健康，同时牙周炎小鼠认知减退情况显著缓解（图4）。

图4 靶向NLRP3恢复巨噬细胞功能、牙周稳态并改善认知

牙周稳态破坏与海马区星形胶质细胞密切相关，牙周治疗是否也可以通过调控海马区星形胶质细胞功能，减轻认知功能障碍？我们进一步研究在牙周治疗后星形胶质细胞亚群的变化，鉴定出一群高度激活、与认知功能障碍密切相关的Seprina3n^high星形胶质细胞，同期的研究也指出该群细胞在加剧认知障碍中发挥关键作用。本研究分析进一步揭示该细胞群可由稳态的星形胶质细胞转变而来，牙周治疗后这一转变显著减少（图5）。

图5 牙周治疗减少海马区Serpina3n^high星形胶质细胞改善认知功能

通过空间转录组技术进一步可视化该群细胞，也证实了上述结论。最后，利用AAV靶向认知功能障碍密切相关星形胶质细胞，证实了牙周治疗通过减少Serpina3nhigh星形胶质细胞，改善小鼠认知（图6）。

图6 星形胶质细胞过表达Serpina3n牙周治疗改善认知消失

总结与展望

本研究首次从单细胞维度解析牙周炎、口腔稳态破坏引发认知障碍的机制，提出口腔稳态失衡、牙周炎导致认知功能障碍并非不可逆的观点，通过抑制口腔巨噬细胞异常激活的NLRP3炎症小体信号，恢复口腔巨噬细胞功能，可减少大脑Serpina3n^high星形胶质激活，减轻认知功能障碍，有望成为认知功能障碍的治疗新策略。

责任编辑

唐 兴   厦门大学

焦 阳   中国人民解放军总医院

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(23)00175-3

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第五卷第一期以Report发表的“Restoring periodontal tissue homoeostasis prevents cognitive decline by reducing the number of Serpina3n^high astrocytes in the hippocampus” (投稿: 2023-06-14；接收: 2023-11-22；在线刊出: 2023-11-23)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2023.100547

引用格式：Shen Z., Kuang S., Zhang Y., et al., (2024). Restoring periodontal tissue homoeostasis prevents cognitive decline by reducing the number of Serpina3n^high astrocytes in the hippocampus. The Innovation 5(1), 100547.

作者简介

林正梅，二级教授，博士生导师，中山大学光华口腔医学院•附属口腔医院副院长。中华口腔医学会口腔医学教育专委会副主任委员，广东省口腔医师协会会长。获2023年度宝钢优秀教师，中华口腔医学会科技成果奖2项，省部级科学技术5项。主要从事干细胞与新型生物材料组织工程及转化研究。主持国家自然科学基金5项、广东省自然科学基金等十余项。以一作/通讯发表SCI论文90余篇。

施雪涛，华南理工大学教授，博士生导师，获“国家优青”项目资助。目前担任中国生物材料学会青年委员会副主任委员、中国生物材料学会康复器械与生物材料分会候任主委。主要研究方向为组织工程与再生医学、生物医用材料、生物三维打印。先后主持国家重点研发计划项目、广州市重大专项等科研项目。共发表SCI论文130余篇。

程 斌，中山大学光华口腔医学院•附属口腔医院院长，兼任国务院学位委员会评议组成员、国务院政府特殊津贴专家、教育部教指委委员等，获2019年教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）二等奖等奖项，获评宝钢优秀教师、广东省教学名师等。主持国家自然科学基金重点项目等国家级、省部级项目20余项，以第一作者/通讯作者发表高水平学术论著100余篇。

Web：https://www.zdkqyy.com/teacher/495

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The Innovation是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球55个国家；已被139个国家作者引用；每期1/5-1/3通讯作者来自海外。目前有196位编委会成员，来自21个国家；50%编委来自海外(含39位各国院士)；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ，ADS，Scopus，PubMed，ESCI，INSPEC，EI，中科院分区表(1区)等收录。2022年影响因子为33.1，CiteScore为23.6。秉承“好文章，多宣传”理念，The Innovation在海内外各平台推广作者文章。

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